Tipo de artículo: Artículo original

Fecha de recibido: 04/05/2026

Fecha de aceptado: 03/08/2026

Fecha de publicado: 24/08/2026

Introducción

La enfermedad de Parkinson se define como un síndrome clínico y trastorno neurodegenerativo generado por la destrucción de las neuronas dopaminérgicas, que se caracteriza por la aparición de bradicinesia (lentitud de movimiento) y temblores en reposo, rigidez muscular y en ciertos casos, se pueden presentar ambos. Solo el 3 al 5% de los casos son monogénicos, mientras que el porcentaje restante se da por una interacción entre factores ambientales y genéticos. A nivel epidemiológico, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común del mundo, solo por debajo de Alzheimer, se estima que afecta a unos 6.1 millones de personas a nivel mundial, teniendo una incidencia de 8 a 18 por cada 100,000 personas- año (1–3).

La enfermedad de Parkinson se considera un trastorno complejo y multifactorial, ya que resulta de interacciones entre la susceptibilidad genética, la exposición ambiental y el envejecimiento. La enfermedad de Parkinson puede presentarse de dos maneras, de forma esporádica, es decir, que se produce la enfermedad sin una herencia genética evidente o antecedentes familiares; de forma familiar, donde existe una herencia mendeliana que puede pasar la enfermedad en miembros y descendientes de una familia con antecedentes de la enfermedad; y, por último, de forma idiopática, donde no se define o se desconoce el origen de la enfermedad. Por otro lado, en el ámbito genético, aunque la mayoría de los casos son idiopáticos, del 10% al 15% de los casos son por antecedentes familiares de la enfermedad, producto de factores de riesgo poligénicos aún no definidos en su totalidad más que de un solo gen. Entre los principales genes asociados a la enfermedad de Parkinson encontramos genes de herencia autosómica dominante como SNCA y LRRK2, genes de herencia autosómica recesiva como PRKN y PINK1 y por riesgo a susceptibilidad genética se encuentran GBA1 y MAPT (4–6).

El gen LRRK2 es considerado el factor de riesgo genético más importante en la enfermedad de Parkinson, este gen tiene un amplio campo de acción ya que puede presentarse en varios escenarios como de forma esporádica y familiar. De forma normal, LRRK2 posee múltiples dominios, siendo el más relevante una región quinasa y una región GTPasa, además de dominios de interacción con proteínas. Entre las principales variantes asociadas a LRRK2, la más destacada es la mutación p.G2019S, es la más frecuenta y afecta al segmento activo del dominio quinasa, aumentando su actividad (hiperactividad quinasa); otras variantes encontradas en otros dominios del gen son p.R1441C, p.R1441G, p.Y1699C, p.I2020T, p.R1628P y p.G2385R. La variante p.G2019S presenta un riesgo 20 veces mayor de desarrollar la enfermedad, esta susceptibilidad aumenta con la edad, aumentando un 20% a los 50 años y un 80% a los 70 años, por otro lado, el fenotipo neuroquímico y clínico con variantes de LRRK2 es muy similar a la variante idiopática de la enfermedad, abriendo un campo de estudio en la historia natural de la enfermedad (7).

El avance tecnológico de técnicas y métodos de detección de estas mutaciones también representa un faro que guía hacia donde se debe direccionar los estudios experimentales para entender del todo esta fisiopatología del gen mutado, desde comprender como se altera su estructura y funcionamiento con evidencia científica (8).

En este sentido, el desarrollo y avance de técnicas moleculares para la detección e identificación de estas variantes, constituye una herramienta indispensable para profundizar en la fisiopatología del gen mutado y orientar la investigación clínica. Por todo ello, esta revisión tiene como objetivo reforzar la detección de estas variantes a través del análisis de estas bibliografías, sistematizando la evidencia actual sobre el funcionamiento de LRRK2, sus mutaciones asociadas y la evolución de las técnicas empleadas para su identificación.

Materiales y métodos

La recopilación de información fue llevada a cabo en el año 2026, se realizado una búsqueda sistemática en Google Schoolar, MDPI, PubMed y NCBI, mediante el uso de operadores booleanos (AND, OR), permitiendo el uso de terminología asociada a la enfermedad de Parkinson y al gen LRRK2 como: Parkinson’s disease, LRRK2, ROC, COR, kinase activity, phosphorylation, autophagy y neurodegeneration.

Se incluyeron artículos enfocados en LRRK2, sus variantes genéticas, mutaciones, polimorfismos, así como estudios sobre la patogénesis asociados a este gen. También se incluyeron artículos sobre los dominios funcionales de LRRK2 y estudios epidemiológicos sobre este gen y sobre técnicas empeladas para su detección de variantes como G2019S, I2020T, etc. Se les dio prioridad a estudios con publicación en los últimos 5 años, a excepción de estudios anteriores a ese rango de tiempo que tengan información de alta relevancia para la revisión. Se excluyeron estudios publicados más de 10 años antes de la fecha de búsqueda, investigaciones sobre enfermedades neurodegenerativas distintas a la enfermedad de Parkinson sin un análisis específico relacionado a la misma y estudios donde el enfoque principal no sea el gen LRRK2 y sus variantes genéticas.

Dos investigadores recopilaron de forma independiente los artículos en un matriz bibliográfica donde se analizaron la antigüedad, resúmenes y fuentes, posteriormente se evaluó los artículos según los criterios de exclusión e inclusión para determinar los artículos usados para la redacción de la revisión.

Figura 1: Resultado del proceso de búsqueda y selección de los estudios.

Resultados y discusión

Estructura y función del gen LRRK2

Leucine-rich repeat kinase 2, también conocida como por sus siglas como LRRK2, es una proteína ampliamente estudiada en el campo genético en torno a la enfermedad de Parkinson, contando con un multidominio de 286-kDa, está conformada por 7 dominios secuenciales que siguen un orden en específico: ARM (armadillo repeat motif), ANK (ankyrin repeat), LRR (leucine-rich repeat), ROC (ras-of-complex), COR (C-terminal of ROC), KIN (kinasa) y dominios WD40. (9)

Figura 2: Estructura y función del gen LRRK2

Principales variantes del gen LRRK2 asociadas a Parkinson.

LRRK2 es conocido como uno de los principales genes principales dentro del desarrollo de la enfermedad de Parkinson a nivel genético, al tener una naturaleza multifactorial, este puede desencadenar la patogénesis de Parkinson mediante varios mecanismos, estos diferentes caminos se puede diferenciar unos de otros en diferentes mutaciones específicas, que se presentan como variantes del gen LRRK2, mayormente estas variantes se tratan de sustituciones de algún aminoácido dentro de la composición de la proteína.

La siguiente tabla resume alguna de las características de las variantes más representativas de LRRK2, analizando su ubicación en la proteína, sus dominios y sus efectos a nivel funcional en torno al desarrollo de Parkinson.

Tabla 1. Variantes de LRRK2.

Variante	Dominio	Efecto funcional	Asociación clínica	Referencia
G2019S	Quinasa	Aumento de la actividad quinasa	Causa común del Parkinson familiar autosómico dominante. También se observa en casos esporádicos.	(10)
R1441C	ROC	Disminución de la actividad GTPasa e hidrolisis de GTP. Aumento de la actividad quinasa.	Parkinson familiar autosómico dominante	(11)
R1441G	COR	Deterioro de la actividad GTPasa. Aumento de la actividad quinasa	Parkinson familiar autosómico dominante	(11)
Y1699C	Quinasa	Disminución de la actividad GTPasa. Estimula la actividad ROC- COR y aumenta la actividad quinasa.	Parkinson familiar autosómico dominante	(12)
I2020T	Quinasa	Aumento de la actividad GTPasa. Aumento de la actividad quinasa.	Parkinson familiar dominante	(13)
R1628P	COR	Permite fosforilar Cdk5, que activa la quinasa de forma indirecta y aumenta la sensibilidad a toxinas.	Factor de riesgo genético alto, principalmente Parkinson esporádico	(14)
G2385R	WD40	Aumenta la actividad GTPasa. Disminuye la actividad quinasa de forma parcial.	Factor de riesgo en Parkinson esporádico	(13)

Como se puede observar, las variantes mutadas de LRRK2 se encuentran principalmente en el núcleo catalítico del gen (ROC- COR- Quinasa), al ser la parte más activa y funcional del gen, este se verá afectado en la mayoría de variantes patológicas, derivando en una hiperactividad de la quinasa lo que desencadena la patogénesis de la enfermedad de Parkinson como es el caso de la variante más conocida, G2019S, que aumenta de forma directa la actividad quinasa al doble de su comportamiento normal. No obstante, existen variantes como R1441C/G y Y1699C del dominio ROC- COR correspondientemente, que afectan la actividad GTPasa disminuyendo su función y afectando indirectamente la actividad quinasa, al verse afectado ese mecanismo regulador, el gen no interpreta las señales proteicas de “inicio y frenado” y sobre estimula la quinasa llegando a una hiperactividad, como es el caso de la eliminación del sitio de reconocimiento de la proteína PKA.

Existen otros casos donde el origen de la enfermedad de Parkinson se encuentra en sus versiones familiares y esporádicas, en las mutaciones anteriormente mencionadas se caracterizan por ser una herencia autosómica dominante, lo que significa que la presencia de dichas variantes representa la aparición de la enfermedad en la mayoría de casos familiares, por otro lado, se encuentras el Parkinson esporádico representado por variantes de LRRK2 catalogadas como variantes de riesgo genético, como lo son R1628P y G2385R, que no afectan de forma directa al funcionamiento del gen, sino que generan cambios estructurales, como la interacción irruptora de la enzima Cdk5 por R1628P o la perdida de función parcial de la quinasa reduciendo la afinidad con vesículas sinápticas, influyendo de manera negativa en el reciclaje de neurotransmisores en G2385R.

Métodos moleculares para la detección de variantes.

Tabla 2. Técnicas moleculares de detección.

Técnica	Principio	Ventajas	Limitaciones	Aplicaciones		Referencias
PCR-RFLP	Amplificación de ADN por PCR, digestión con enzimas de restricción que corte sitios específicos de la mutación.	Técnica de rutina, accesible, económica.	Lenta, riesgo de contaminación mediano/ alto, problemas en digestión	Cribado de mutaciones puntuales o frecuentes.	(15–17)
qPCR	Cuantificación de ácidos nucleicos por fluorescencia durante amplificación	Alta sensibilidad y precisión, permite cuantificación relativa	Dependencia critica de la calidad del ARN, requiere genes estables de referencia.	Medición de niveles de expresión de ARNm, detección de variantes de empalme y cuantificación de ARNm	(18–20)
Secuenciación Sanger	Identificación directa de nucleótidos mediante terminación de cadena (método de los didesoxinucleotidos)	Considerada como el Gold Standard por su máxima fiabilidad y precisión de lectura	Coste elevado por muestra, baja capacidad de procesamiento, método considerado “laborioso”	Validación de variantes detectadas por NGS, estudios de segregación familiar y análisis de variantes raras	(21–23)
Paneles NGS (Next Generation Sequencing)	Secuenciación masiva paralela de regiones genómicas especificas seleccionadas	Alta eficiencia para analizar múltiples genes de forma simultánea, rápida y rentable en grandes cohortes.	Dificultad para detectar grandes deleciones o variaciones estructurales, errores de secuencia en homopolímeros	Cribado de múltiples genes en pacientes con sospecha de carga genética	(24–26)
WES (exoma completo)	Secuencia masiva de todas las regiones codificantes del genoma (exones)	Identifica casi todas las variantes patogénicas en regiones codificantes; permite descubrir nuevos genes causales	No captura variantes en regiones no codificantes o intronicas profundas, puede tener sesgos de cobertura.	Diagnostico en casos de Parkinson familiar y descubrimiento de nuevos loci	(27–29)
WGS (genoma completo)	Secuenciación de la totalidad del ADN, incluyendo regiones codificantes y no codificantes (exones e intrones)	Cobertura total, detecta variantes estructurales complejas y haplotipos	Costo muy elevado, genera una cantidad masiva de datos que complica la interpretación clínica	Investigación de variantes de riesgo en regiones no codificantes y mapeo genómicos completos.	(30–33)
CRISPR/ Cas9	Edición genómica dirigida mediante ARN guía y la endonucleasa Cas9	Alta precisión para insertar, corregir o eliminar secuencias en células vivas, permite crear líneas isogénicas	Riesgo de efectos off- target, inestabilidad genómica y de baja frecuencia de inserción precisa	Modelado de enfermedades en células iPSC y animales; estudios funcionales de mutaciones como G2019S	(34,35)
Digital PCR (ddPCR)	Partición de la muestra en miles de gotas para realizar una PCR final con cuantificación absoluta	Cuantificación absoluta sin necesidad de curva estándar; alta sensibilidad para objetivos de baja abundancia	Error de submuestreo cuando el número de copias es muy bajo; requiere múltiples replicas técnicas	Cribado a gran escala de mutaciones especificas conocidas en poblaciones	(36–38)

En esta tabla podemos observar una clara línea evolutiva sobre cómo se usaron las técnicas para el estudio de LRRK2 en torno a la enfermedad de Parkinson, yendo del cribado rutinario al descubrimiento de nuevas variantes genómicas, empezando con técnicas como PCR- RFLP que ya es ampliamente conocida como un método para detectar variantes muy conocidas como G2019S, aunque es conocida por tener varios riesgos técnicos en su ejecución, en un ámbito más avanzado tenemos la secuenciación de nueva generación NGS junto con los paneles dirigidos WES y WGS han sido un gran paso en el campo diagnostico e investigativo de LRRK2 al permitir el análisis masivo de múltiples genes y regiones no codificantes, aunque también presenta dificultades para detectar grandes deleciones exónicas, aquí entra el gold standard para la identificación de variantes de LRRK2, la secuenciación Sanger, que sirve de método de validación y confirmación de los resultados dados por NGS y estudios de variantes de segregación familiar.

En el ámbito de la cuantificación, las técnicas de selección son qPCR y ddPCR, ambas técnicas se centran en la cuantificación precisa de ácidos nucleicos, done qPCR se centra en medir la expresión relativa de ARNm con el fin de detectar variantes de empalme que afecten la regulación del gen; por otro lado, ddPCR se centra en estudios de cuantificación absoluta de ADN mitocondrial ADNmt para diferenciar la enfermedad de Parkinson idiopática de la asociada a LRRK2.

Finalmente, CRISPR/Cas9 es una técnica de edición y modelado que encuentra su fuerte en la creación de líneas celulares isogénica (iPSC) que sirven para diferencias fenotipos en modelos animales con y sin la mutación, como es el caso de la variante G2019S, dejando de lado el trasfondo genético y haciendo énfasis en la complejidad de las neuritas.

Discusión

LRRK2 es uno de los genes más estudiados en el ámbito de la enfermedad de Parkinson y sus variantes mutadas son el principal foco en el diagnóstico genético, el análisis de la bibliografía ha demostrado que alteraciones a nivel estructural en el propio gen desembocan, a través de varios mecanismos, el inicio de la enfermedad de Parkinson, aunque se pueden presentar mutaciones a nivel del N-Terminal, en los dominios ARM, ANK y LRR, encargados de funciones de señalización y reconocimiento de proteínas, se ha observado que la mayoría de mutaciones más comunes y estudiadas se encuentran en su núcleo catalítico, los dominios ROC-COR presentan mutaciones que derivan siempre afectando al dominio Quinasa, donde se establecen la mayoría de alteraciones de funciones ya sea de forma directa con mutaciones propias o de forma indirecta a través de otros dominios del gen.

Entre los diferentes estudios e investigaciones analizadas en esta revisión, todos han concordado en que la mutación más detectada y estudiada es G2019S, esta mutación afecta directamente la actividad del dominio quinasa, generando una hiperactividad, la misma que termina sobre estimulando reacciones sinápticas en neurotransmisores y dañando estos puntos de contactos hacen que pierdan su función, llevando a una neurodegeneración, esto sumado a otros mecanismos moleculares de LRRK2 mutado, crea el escenario predilecto para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Otras mutaciones que son importante destacar son las mutaciones de riesgo genético R1628P y G2385R que también haya su nicho investigativo al ser representativas de la variante esporádica del Parkinson, siendo un eje importante para discernir entre la variante familiares que se inclinan más a la herencia que las esporádicas o idiopáticas que son inducidas o sin un origen conocido, respectivamente.

Entre los métodos de detección para estas variantes, la bibliografía analizada de forma sistemática ha evidenciado el hecho de que cada técnica tiene su uso para cierto grupos de variantes y para diferentes objetivos, por lo cual es difícil terminar de descartar alguna de las mencionadas, destacando las técnicas de PCR-RFLP y qPCR ya ampliamente conocidas para cribado rápido, pasando por NGS que es una de las técnicas más modernas y completas para el estudio de genomas completos gracias a sus paneles WES y WGS que analizan el gen por completo, pasan por la técnica reconocida como el gold standard para el reconocimiento y detección de variantes, la secuenciación de Sanger, que ha demostrado mantenerse aun como un método robusto y confirmatorio para leer secuencias completas de LRRK2 y detectar cambios en estructura genética como deleciones o sustituciones de aminoácidos como las variantes ya mencionadas G2019S, I2020T, R1441C y demás. Otra técnica a destacar es CRISPR/Cas9, ya que este propone un modelo de edición a nivel genómico en modelos experimentales, donde se “omite” el apartado genético y se especializa en estudiar los diferentes cambios fenotípicos de las diferentes versiones de Parkinson, incluso de variantes ampliamente estudiadas a nivel genético como G2019S.

Conclusiones

Los datos analizados en esta revisión revalidan al gen LRRK2 como un elemento crítico en la etiología de la enfermedad de Parkinson, consolidándolo como el principal eje genético para entender el impacto de variantes patogénicas en la función de sus dominios moleculares, en particular en relación con la hiperactividad quinasa.

El análisis bibliográfico realizado permite observar que una caracterización precisa de mutaciones como la p.G2019S, p.R1441C/G, p.Y1699C, entre otras, es fundamental para precisar el riesgo genético y entender los mecanismos fisiopatológicos desencadenados por el gen mutado. Por lo tanto, el abordaje de LRRK2 exige la conjunción del estudio de sus variantes con la constante innovación y optimización de las técnicas de diagnóstico e identificación molecular.

En conclusión, esta revisión aporta al fortalecimiento de la detección de estas variantes mediante la síntesis y el análisis de la literatura científica, brindando un marco actualizado sobre la diversidad mutacional de LRRK2 y consolidando las metodologías de detección molecular como herramientas indispensables para el avance en la caracterización genotípica de la enfermedad.

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